二十四位心腹（史称淮西二十四将），带着他们南下定远，开辟自己的根据地，也正时候这淮西二十四将为后来大明王朝的建立立下了赫赫战功。
在定远，朱元璋上演了一出空手夺白刃的好戏。他听说有支三千人的地主武装军纪涣散，就带着几个人上门，一番慷慨陈词，硬是把这支队伍给策反了。接着，他又用这三千人，打败了一支元军，收编了两万多人。就这样，短短几个月，他从一个小队长，变成了手握数万人马的将领。
更重要的是，朱元璋懂得得民心者得天下。他规定，军队所到之处，不许烧杀抢掠，还开仓放粮救济百姓。老百姓见他的队伍纪律严明，都纷纷拥护，喊着朱公子仁义。相比之下，其他起义军烧杀抢掠，跟土匪没啥区别——这就是朱元璋能脱颖而出的关键。
至正十五年（公元1355年），郭子兴去世，朱元璋成了这支队伍的实际掌权者。他采纳谋士朱升的建议，高筑墙，广积粮，缓称王，悄悄积蓄力量。这一招非常高明：不急于称帝树敌，而是先巩固根据地，发展生产，让老百姓有饭吃。
这期间，他还遇到了一个影响他一生的人——李善长。李善长是个落魄的读书人，见朱元璋气度不凡，就来投奔。两人第一次见面，李善长就说：秦末大乱，刘邦出身布衣，却知人善任，不滥杀无辜，五年就平定天下。现在元朝乱成这样，您只要学刘邦，天下不难平定。朱元璋听了，眼睛一亮：你说得对！从此，李善长成了他的，负责后勤和政务。
有了根据地和班底，朱元璋把目光投向了江南。当时的江南，主要有三股势力：占据南京的元军，占据苏州的张士诚，占据江西、湖广的陈友谅。这三股势力中，陈友谅最强，张士诚最富，元军最腐朽。
至正十六年（公元1356年），朱元璋亲自率军攻打南京（当时叫集庆）。他对将士们说：打下集庆，不许烧杀，百姓安堵如故。果然，大军进城后秋毫无犯，百姓们夹道欢迎。朱元璋把集庆改名为应天府，作为自己的都城——这一步，他走对了。南京地势险要，易守难攻，又有长江天险，成了他日后争霸的根基。
接下来，就是和陈友谅、张士诚的较量了。朱元璋的策略是：先打陈友谅，后打张士诚。为啥？因为陈友谅野心大，实力强，不打他，他迟早会来打你；而张士诚小富即安，只要你不惹他，他就不会动。
至正二十年（公元1360年），陈友谅果然来了。他率领数十万大军，几百艘巨舰，顺江而下，直扑应天。消息传来，应天城里一片恐慌。有的将领说要逃跑，有的说要投降，朱元璋却很冷静。他问谋士刘基（刘伯温）：先生有何妙计？
刘基说：陈友谅骄横，轻敌冒进，我们可以诱敌深入，设下埋伏。朱元璋听了，一拍大腿：就这么办！他让陈友谅的老友康茂才写信诈降，说愿意做内应，让陈友谅率军从江东桥来攻。
陈友谅果然上当，带着大军来到江东桥，却发现根本没人接应。正纳闷呢，朱元璋的伏兵四起，陈友谅的军队大乱。这一战，陈友谅损失惨重，狼狈逃回江西——这就是着名的龙湾之战。
但陈友谅没死心。至正二十三年（公元1363年），他倾全国之力，造了数百艘巨舰（最大的能载三千人），号称六十万大军，围攻洪都（今南昌）。洪都守将是朱元璋的侄子朱文正，这小子平时吃喝玩乐，没人看得起他，可到了关键时刻，却硬得像块石头。他率领全城军民，死守洪都八十多天，愣是没让陈友谅前进一步。
朱元璋得知洪都被围，亲率二十万大军来救。双方在鄱阳湖展开了一场决定性的大战——这是中国历史上规模最大的水战之一。
陈友谅的船大，朱元璋的船小，刚开始朱元璋很吃亏。有一次，朱元璋的坐船被陈友谅的军队包围，眼看就要完蛋，多亏部将韩成穿上他的衣服，假装投水自杀，吸引了敌军注意力，他才趁机突围。
但朱元璋很快就找到了破敌之法：火攻。他选了一批敢死队，驾驶着装满火药的小船，趁着风势冲向陈友谅的巨舰。陈友谅的船太大，不好转弯，一着火就连成一片，顿时火光冲天，惨叫连连。
混战中，陈友谅探头出来指挥，被一箭射中眼睛，当场毙命。主帅一死，陈军彻底崩溃。朱元璋大获全胜——这一战，奠定了他统一江南的基础。《明史》里说友谅中流矢死，其众大溃，简单几个字，写尽了这场战役的惨烈与关键。
打败陈友谅后，朱元璋转过头来收拾张士诚。张士诚这人，确实如朱元璋所料，只会守着自己的一亩三分地。朱元璋打他的时候，他既不主动出击，也不联合别人，就缩在苏州城里等死。
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至正二十七年（公元1367年），朱元璋率军包围苏州。张士诚率军民死守了八个月，最后弹尽粮绝，城被攻破。张士诚被俘后，不肯投降，在押往应天的路上自杀了。
搞定了江南，朱元璋终于可以腾出手来对付元朝了。这一年十月，他任命徐达为大将军，常遇春为副将军，率领二十五万大军北伐。出兵前，他发布了一篇《谕中原檄》，里面有